Το Πυθαγόρειο είναι χτισμένο στο νοτιοανατολικό τμήμα του νησιού. Απέχει από την πρωτεύουσα 13 χιλιόμετρα. Είναι χτισμένο πάνω από την αρχαία πόλη Σάμο, η οποία ήταν η παλιά πρωτεύουσα του νησιού. Ήταν στην κάτω πόλη σε αμφιθεατρικό στυλ γύρω από το λιμάνι. Ένα από τα τρία μεγάλα τεχνικά θαύματα της Σάμου όπως αναφέρει ο Ηρόδοτος στα συγγράμματα του μαζί με το ναό της Ήρας και το Ευπαλίνειο Όρυγμα.
Στο λιμάνι επί ηγεμονία Μιλτιάδη Αρίσταρχου κατά το 19ο αιώνα (1859-1866) κτίστηκε νέα προκυμαία πάνω στις βάσεις του παλιού λιμανιού και το οποίο διατηρεί την αρχική του μορφή που είχε όταν κατασκευάστηκε επί τυράννου Πολυκράτη. Ένα κρηπίδωμα 100-150 μέτρων ψηλότερα από την σημερινή προκυμαία δείχνει τα όρια του αρχαίου λιμανιού και οι σύγχρονοι μόλοι ακολουθούν την γραμμή των αρχαίων.
Στα διάφορα σημεία της πόλης έχουν βρεθεί δημόσια και ιδιωτικά κτίσματα με ψηφιδωτά δάπεδα ελληνιστικής και ρωμαϊκής εποχής. Η πόλη ονομαζόταν παλιότερα και τηγάνι λόγω του σχήματος της. Το σημερινό όνομα δόθηκε στην πόλη από την Διεθνή Οργάνωση Πυθαγορείων το 1955 προς τιμήν του μεγάλου φιλόσοφου Πυθαγόρα. Το σημερινό Πυθαγόρειο είναι μια από τις πιο ανεπτυγμένες περιοχές τουριστικά στο νησί και έχει μια από τις καλύτερες υποδομές. Στο λιμάνι του καταπλέουν κάθε καλοκαίρι περισσότερα από δυο χιλιάδες (2000) σκάφη αναψυχής, ενώ λίγα χιλιόμετρα έξω από την πόλη βρίσκεται το αεροδρόμιο του νησιού "Αρίσταρχος ο Σάμιος" που εκσυγχρονίστηκε το 2003 και την καλοκαιρινή περίοδο δέχεται εκατοντάδες πτήσεις από το εξωτερικό.
